微生物药物的合成生物学研究进展

人类使用天然产物作为药物来预防、治疗疾病已有上千年历史。天然产物来源非常丰富，其中，微生物来源天然产物是目前开发临床抗菌、抗肿瘤、免疫抑制剂等药物的重要资源，其在农业、食品、军事等领域也有广泛的应用。统计数据显示，2000年以后上市的22种抗菌药物中，有12种来自于微生物次级代谢产物；而世界药物市场上约70%的抗生素产品来自于微生物，其中2/3是由放线菌产生[1]。此外，抗感染药物青霉素、降胆固醇药物洛伐他汀、抗真菌药物棘白霉素和灰黄霉素，以及免疫抑制剂环孢霉素等临床一线药物均来源于真菌，充分显示了微生物来源天然产物在药物研发领域的重要地位。

自青霉素和链霉素相继被发现后，20世纪50年代至60年代进入到天然产物发现的“黄金期”。然而，从20世纪90 年代末期开始，传统的基于生物活性的天然药物筛选方法导致了大量已知化合物的重复分离，结构新颖的活性化合物的发现进程逐渐放缓，如何有效地靶向分离或者人工创造新型天然药物已成为微生物天然产物领域的研究热点。2015年，诺贝尔生理学或医学奖颁给了天然药物青蒿素的发现者中国药学家屠呦呦以及阿维菌素发现者日本科学家大村智、美国科学家坎贝尔，正式标志着天然产物发掘进入到“新黄金期”。

目前，微生物药物的研究面临两大挑战：一是超过99%的已知微生物难以在实验室培养，即使能被成功培养，大多数微生物都存在生长速度缓慢、在实验室条件下编码天然产物的基因不表达等问题；二是天然产物生物合成水平较低，野生型菌株的次级代谢产物合成水平通常在mg/L水平或更低，造成了活性天然产物分离鉴定和活性测定的困难。因此，天然产物生物合成基因簇（BGCs）的体外拼接、异源表达以及体内重组优化显得至关重要。然而，即使在分子生物学、代谢组学和系统生物学快速发展的今天，对BGCs进行以上操作也绝非易事。被称为“第三次生物技术革命”的合成生物学的兴起则大大改变了这一进程。合成生物学是在现代生物学和化学、分子和细胞生物学、进化系统学、数学、物理学、计算机和工程学、信息学等多科学基础上系统深度交叉融合发展而来，强调的是系统化设计和工程化构建，利用生物系统最基本的DNA、RNA和蛋白质等作为设计元件，再利用转录调控、代谢调控等生物功能把这些基本元件组装起来，形成生物模块，最后将这些生物模块连接成系统，从而获得重构或者非天然的“生物系统”，使生物体按照预期的方式实现各项生物学功能[3]。近20年来，合成生物学已在生物能源、生物材料、医疗技术以及探索生命规律等诸多领域取得了令人瞩目的成就。